回国,1922年春回国,先在南洋兄弟烟草公司上海总公司材料总管理处任理事,兼任总经理简照南之私人英文秘书。1923年上演第一部剧作《赵阎王》,自饰主角。同年9月加入戏剧协社,任排演主任,先后上演《泼妇》《终身大事》等,从此开始了建立中国现代话剧的实验活动。他建立了正规的导演制,实行了严格的排练,并实现男女合演,将舞台布景也由原来的平面景改为立体布景,这些做法在当时国内尚属首创,使正处于由文明戏向现代话剧过渡的中国话剧完成了历史性转化。1928年4月洪深提议用“话剧”一词统一当时戏剧的称谓,同年冬加入南国社,任中华电影学校校长、明星电影公司编导主任。1926年创办复旦剧社,历任复旦大学、暨南大学、山东大学、中山大学、厦门大学、北京师范大学等校外文系教授、主任,从事教学工作达30年之久。洪深自1922年起还兼搞电影工作,曾于1925~1937年任明星影片公司编导,写出了中国第一部较完整的电影文学剧本《申屠氏》,并引进了有声电影技术。
左联时期
1930年加入中国左翼作家联盟,任英文秘书。8月与田汉等发起成立并以光明剧社名义加入中国左翼剧团联盟(1931年改组为“左翼剧作者联盟”) ,任总书记。1931年到复旦大学、暨南大学任教。1934年回到青岛,在山东大学任外文系主任。授课之余仍从事戏剧研究和有关活动。他参加了著名京剧票社“和声社”, 青岛洪深故居
带领师生演出了话剧《寄生草》,创作了正规的电影文学剧本《劫后桃花》。1935年7月,会同在青岛的王统照、老舍、王余杞、王亚平、杜宇、李同愈、吴伯箫、孟超、赵少侯、克家、刘西蒙等人,创办文学期刊《避暑录话》,每周一期,随《青岛民报》发行。不久,仍回上海与夏衍等合办《光明》半月刊,任发行人及主编。他曾抵制美国辱华影片《不怕死》的上映。
抗战时期
抗日战争爆发后,他立即投身于抗日洪流之中,参加上海救亡演剧第二队, 任队长,在武汉一带演出。1938年4月国民政府军事委员会政治部第三厅成立,他任戏剧科科长,和田汉一起组建了10个抗敌演剧队、1个孩子剧团及其他团队深入战区宣传抗日同年11月,长沙大火,周恩来派为善后委员会总指挥,负责灾民救济金的发放工作。抗日战争时期(1936年),与郭沫若、茅盾、夏丏尊、王任叔等43人发起成立中国文艺家协会。1939年12月,随第三厅至重庆。1943年任中央青年剧社编导委员。1946年在重庆复旦大学任教,兼任军委会政治部文化研究班戏剧系教官,创办教导团,自任团长;同年8月,回上海复旦大学任教。1947年5月,因支持学生运动被解聘,旋去厦门大学外文系任教。
解放时期
1948年12月,赴东北解放区,翌年2月抵北平,5月赴苏联参加第一届世界和平代表大会。6月任全国政治协商会议筹备会议代表;9月出席全国政协代表大会;同年任北京师范大学外语系主任,兼文化部对外文化事务联络局副局长。1953年被选为中国文学艺术界联合会主席团委员、中国戏剧家协会副主席、中国作家协会理事。1954年任中华人民共和国对外文化联络局局长,兼中国人民对外文化协会副会长。1955年8月29日在北京逝世。终年61岁。